乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBV-GN）简称乙肝肾炎，是指HBV感染人体后通过免疫反应形成免疫复合物损伤肾小球或HBV直接侵袭肾组织引起的肾小球肾炎。临床表现为蛋白尿、血尿或肾病综合征，典型病理改变为膜性肾病。HBV感染伴有肾小球肾炎的发病率约为6.8%~20.0%，儿童多见。

1.发病机制

乙肝病毒抗原-抗体复合物沉积于肾小球引起免疫损伤，可有两种致病形式：

①循环免疫复合物：人体在感染乙肝病毒后依次在血中产生抗HBc、抗HBe和抗HBs，可能在血循环中与相应抗原形成免疫复合物，沉积于肾小球毛细血管袢，进而激活补体造成免疫损伤； ②原位免疫复合物：带正电荷的HBeAg可以通过非免疫机制穿过基底膜沉积于上皮下，与循环中带负电荷的抗HBV在上皮下相结合形成原位免疫复合物。近年已发现肾脏组织中确有HBV-DNA存在，但乙肝病毒是否在肾脏中复制，以及在乙肝病毒相关性肾炎发病中的作用目前还有争议。国外有学者报道，应用免疫组化技术发现肾脏系膜细胞内存在HBeAg，提示肾脏内有病毒复制。我们在临床工作中也曾发现⼀例膜增殖性肾炎患者其肾穿刺病理表现在肾小管上皮细胞内有HBsAg沉积，提示乙肝病毒直接感染肾脏的可能性存在。乙肝病毒感染后，体内可出现多种自身抗体，如抗DNA抗体、抗细胞骨架成分抗体、抗平滑肌抗体和抗肝细胞膜特异脂蛋白的抗体等。同时还发现乙肝病毒相关性肾炎患者血清补体C3下降，循环免疫复合物增多等免疫学异常表现。感染HBV的肾组织能够表达HBsAg，并诱导CD3阳性细胞和CD8阳性细胞浸润，从而加重肾小管损伤。机体免疫系统功能异常在乙肝病毒相关性肾炎发病中的作用不能忽视。患者感染乙肝病毒后机体单核-巨噬细胞功能减弱，对血循环中一些免疫物质的清除能力降低，导致肾小球内免疫复合物增多。同时病毒还可直接侵犯T、B淋巴细胞，从而造成免疫功能紊乱，导致乙肝病毒相关性肾炎发病或加重。

为什么同样是HBV感染，却引发了不同的肾炎？形成HBV相关膜性肾病的条件是宿主的T细胞和B细胞的免疫力存在缺陷，无法在HBV释放出大量e抗原可到达肾脏，由于其大小可以通过肾小球内⽪细胞的空隙，但过不了肾小球上皮细胞的裂缝而沉积在肾小球的上皮下区。后续产生的高亲和力的抗e抗原的IgG抗体则可以与沉积的e抗原结合形成免疫复合物而引起HBV相关膜性肾病。

2.诊断标准

①血清HBV标志物持续阳性

②排除狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病

③肾组织切片中找到HBV抗原或HBV DNA

④肾组织病理为膜型肾病

凡符合第①、②、③条可确诊，不论其肾组织病理为何，符合第①、②、④条时，尽管其肾组织且间中未查到HBV抗原或HBV DNA，可作为拟诊。

3.与原发性肾小球肾炎的区别

①治疗困难：对激素治疗不敏感，目前国内肾脏病学界尚无统一的治疗方案，亟待开发有效的中药制剂。

②肾小管-间质损伤明显：HBV直接能感染肾脏致病，与原发性膜性肾病发病密切相关，存在着明显的肾小管间质损伤。如有学者研究认为，肾组织HBV阳性患者的肾小管间质损伤程度远比非阳性组强。

③研究相对滞后：由于该病的临床确诊需通过肾穿刺活检，由于肾穿刺活检技术要求较高、有一定的风险，在基层单位尚难普及；同时又由于该病的治疗研究涉及肾脏病和肝病两个专业，因此该病较之一般原发性肾小球肾炎的研究相对滞后是一个严峻的现实。

4. 本团队研究结果

乙型肝炎病毒相关性肾炎是我国常见的继发性肾炎，而肾间质纤维化是其疾病发展过程中所必经的病理途径，其中肾小管上皮细胞-间充质细胞转分化（EMT）发挥着重要作用。本研究采用离体细胞学和分子生物学等方法，探索HBV-GN相关的HK-2转分化，一定程度阐明了肾疏宁治疗HBV-GN的具体作用机制及靶点，通过对TGF-β1/Smad 通路的相关细胞因子、肾小管上皮细胞转分化的标志蛋白、EMT 相关蛋白以及细胞迁徙能力的检测，以及建立三组不同浓度肾疏宁含药血清及生理盐水含药血清，并设立贝那普利含药血清、Smad 抑制剂两组阳性对照组，对HBV 转染6h 后的HK-2 细胞进行干预。研究发现，干预48h 后，肾疏宁高剂量含药血清、贝那普利含药血清、Smad 抑制剂可以抑制HBsAg 的表达，对HBeAg的表达虽然肾疏宁高剂量含药血清有一定的抑制趋势，但统计学差异不明显。肾疏宁可以通过抑制TGF-β1/Smad 通路的TGF-β1 因子、pSmad2 蛋白、pSmad3 蛋白的表达，以及下调ColⅢ、ColⅣ、FN 而抑制HK-2 细胞EMT 的发生，说明肾疏宁有可能延缓肾间质纤维化的作用。对于间充质细胞的标记蛋白α-SMA，肾疏宁对其有明显的抑制作用；对于肾小管上皮细胞间粘性连接蛋白E-cadherin，肾疏宁对其有上调趋势，但统计学差异不明显。HBV 诱导HK-2 细胞发生转分化，可以导致上皮细胞表型发生转化，上皮细胞间的黏性连接蛋白减少，细胞的迁移能力明显增强，而肾疏宁可以抑制细胞的迁徙能力，延缓肾间质纤维化的进程。综上，肾疏宁可以通过TGF-β1/Smad 通路干预HBV诱导的HK-2 细胞发生转分化，进而延缓肾间

质纤维化的进程。

实验结果提示：

①肾疏宁、贝那普利可以显著下调 TGF-β1 蛋白的表达；

②肾疏宁、贝那普利组对 HBV 诱导 HK-2 转分化过程中 p-Smad2、p-Smad3 蛋白的表达均有抑制作用；

③肾疏宁各浓度含药血清、贝那普利对 HBV 诱导的 HK-2 转分化过程中细胞外基质的生成也有抑制作用；

结论：肾疏宁可通过干预 TGF-β1 /Smad 信号通路减轻 HBV 诱导的人肾小管上皮细胞转分化，减轻细胞外基质的沉积，从而延缓纤维化的进程。

5.中医认识

乙型肝炎病毒相关性肾炎依其发病特点、临床过程，病名当隶属中医“水肿”、“腰痛 ”、“尿血”、“尿浊”、“虚损”、“胁痛”、“鼓胀”、“瘀证”等范畴。《金匮要略·水气病》即曾有相类似的论述：“肝水者，其腹大，不能自转侧，胁下腹痛。肾水者，其腹大，其肿腰痛，不得溺。” 李东垣《脾胃论·脾胃胜衰论》曰：“肝木妄行，胸胁痛、口苦、舌干、往来寒热而呕、多怒，四肢满闭、淋溲、便难、转筋、腹中急痛，此所不胜乘之也。”中医认为乙型肝炎病毒相关性肾炎的病机为湿热毒瘀之邪蓄积，三焦气化失司，水湿内停。中药在疏利少阳、恢复三焦运行气机的基础上，予以健脾益肾、清热利湿、化瘀通络之法，使三焦气机得以疏通，恢复脏腑气机升降功能，去菀陈莝，使机体水液代谢恢复正常。肾藏精，肝藏血，精血关系是“肝肾同源”(亦称“乙癸同源”)的基础；肝肾经络相交通并共同隶属于奇经；肝肾之阳气互相温煦；“肝肾同源”的观点，在乙型肝炎病毒相关性肾炎上又一次得到印证。中医的“肝肾同源”说在发病学上也得到证实的，应分生理性和病理性两方面，在生理上肝肾精血相互滋生;在病理上，两者在发病上互相影响，既可母病及子，肾病及肝，又可子盗母气，子病及母，肝病及肾，而致肝肾同病。两者在发病上具有共同的易感性或同质性，有引起肝肾同病的共同通道或物质基础。如同时可以被湿热疫毒（肝炎病毒）所侵犯。由于临床表现特点不同，辨证过程还须以病因病机为依据，参照中医的“水肿”、“尿血”、“郁证”、“瘀证”、“虚劳”、“关格”等证来对本病进行诊断和辨证。

6.西医治疗方案概述

HBV-GN的治疗需兼顾乙型肝炎及肾炎两方面，单纯肾炎的治疗，类固醇激素及细胞毒药物是目前比较好的方法，单纯乙肝的治疗，抗乙肝病毒治疗是最主要的方案。对于乙型肝炎病毒相关性肾炎的治疗，大多数学者认为，抗病毒治疗药物干扰素及拉米夫定是较安全有效的药物，类固醇激素需联合干扰素或拉米夫定治疗，在保证乙肝病毒学复制指标阴性的情况下，取得肝炎及肾炎二者兼顾的好的疗效，治疗方案可选用以下几种，即单用抗乙肝病毒治疗、类固醇激素联合抗乙肝病毒治疗、抗乙肝病毒联合中药治疗、抗乙肝病毒联合激素及中药治疗，以上是目前主要的几种治疗方法，激素治疗逐渐被上述方法所代替。

激素可抑制迟发性免疫反应，小剂量激素能促使机体巨噬细胞起到吞噬作用，并有促肝细胞合成蛋白质保护肝细胞的溶酶体膜和线粒体作用，中、大剂量则起相反作用，抑制抗体的产生。       

目前用于抗乙肝病毒药物主要有 ：α-干扰素及核苷类药物。一项对抗病毒治疗的Meta分析显示应用干扰素或拉米呋啶治疗HBV-GN，尿蛋白缓解率为65.2%、血清HBeAg清除率为62%。阿德福韦适应证同拉咪呋啶，可用于抗乙肝病毒的二线用药，可用于对其他核苷类药物诱生的耐药变异病毒，至今未发现对该药耐药的病毒株。

霉酚酸酯(MMF)是一种新型的免疫抑制剂，在体内快速水解为麦考酚酸，通过非竞争性、可逆性强有力的抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，抑制DNA的合成。因此MMF可选择性抑制T、B淋巴细胞的复制和增殖，抑制黏附分子糖基化，抑制特异性抗体的产生，减少或抑制细胞因子产生。

7.中医分期治疗

中医认为乙型肝炎病毒相关性肾炎是本虚标实之证，其病理特点为毒侵、正虚、气郁、血阻。初期多为湿热毒邪蕴结于肝，下及于肾；中期多为湿热瘀毒互结；后期则以肝肾阴虚，或脾肾阳虚较为多见。其病位主要在肝、脾、肾，湿热瘀毒蕴结肝肾是本病的基本病机。治疗上多采用祛邪扶正的方法，祛邪则应用清热解毒利湿及活血化瘀之法，消灭体内病毒，改善机体微循环，促使组织的修复；扶正多用健脾柔肝或滋养肝肾等法，以改善机体的免疫功能，促使病情的恢复。

①肝郁脾虚、湿热内蕴型：治以疏肝健脾，清利湿热。方用柴胡疏肝饮合黄连解毒汤加减。

②肝肾阴虚、湿热留恋型：治以滋补肝肾，清利湿热。方用知柏地黄汤加减。

③气阴两虚、湿瘀阻络型：治以益气养阴，活血清利。方用参芪地黄汤或大补元煎加减。

④脾肾两虚、水湿泛滥型：治以益气健脾，温肾利水。方用实脾饮、真武汤或济生肾气汤加减。

a.早期：初感湿热疫毒，热毒浸淫，应清热解毒利湿，同时考虑到湿热疫毒侵袭，易损伤肝肾的络脉，导致肝肾络脉损伤，瘀血阻络，因此，应配合凉血化瘀通络的中药。应用茵陈蒿汤合大黄蜇虫丸加减。

协定方为：柴胡15g、炒栀子10g、白芍15g、牡丹皮15g、茵陈30g、地龙15g、炙水蛭6g、熟大黄10g、土鳖虫15g；

b.中期：湿热流连，瘀阻肾络，脾肾气虚，标本兼治，临床应用张景岳巩堤丸合茵陈蒿汤加减。

c.稳定期：湿热毒邪已解，脾肾气（阳）亏虚，应用补脾益肾的平补之剂巩堤丸加减治疗。

中医专方专药治疗对策：蚤蚕汤(蚤休、僵蚕、爵床、生黄芪、赤芍、香附、丹参、淫羊藿、蝉蜕、甘草)、乙肝相关肾炎I号方(龙葵、虎杖、早莲草、蚤休、白花蛇舌草、黄柏、公英、生地、郁金、半枝莲、焦三仙、茵陈)等。

8. HBV-GN目前研究瓶颈

①缺乏实验研究：目前无简易获取的 HBV-GN动物模型， HBV 感染具有种族特异性，黑猩猩和食蟹猴等易被感染的非人灵长类动物不适合建立动物模型。HBV-GN 的发病机制还不甚明确，且乙型肝炎存在传染性，影响了机制研究和有效药物的筛选；HBV-GN 肾脏纤维化的机制还不明确，病毒因素和肝纤维化或者肝硬化是否会影响肾纤维化，或者说肝肾两者在纤维化进程中是否有协同作用，值得进一步研究证明，导致临床无法认识、诊断和和治疗 HBV-GN。

②临床无统一治疗方案，中西医无统一的标准：HBV-GN 治疗需兼顾乙型肝炎和肾炎两方面，但乙型肝炎和肾炎的治疗药物有些矛盾，如激素会引起乙型肝炎的复发；免疫抑制剂是治疗肾病所需药物，但其有一定的肝损伤；抗病毒药物使用时间过长会引起肾损伤。

③缺乏大范围、多中心研究：HBV-GN 是多学科疾病，包括儿科、肝胆、肾病、病理和免疫等。不同科室不同医院之间制定的治疗方案不同，治疗效果各异。