膜性肾病(Membranousnephropathy,MN)是常见的肾脏病病理类型之一，同时也是最终导致终末期肾病的主要病因之一。根据病因的不同，MN又分为特发性膜性肾病(Idiopathicmembranousnephropathy,IMN)和继发性膜性肾病，后者的主要诱发因素包括各种自身免疫病、感染、肿瘤和药物等。研究表明，IMN约占MN的70%～80%，多见于中老年人，过去10年间其在原发性肾小球疾病中所占的比例由12.2%增长至24.9%。除此之外，IMN患者的自然病程及预后也不尽相同，约有30%～40%的患者会在1年内自行缓解，而有1/3左右的患者将在10年内病情加重，甚至进展为终末期肾病。近年来，随着IMN发病率的逐年升高，关于其发病机制和治疗成为了国内外学者研究的重点，因其在中医药治疗方面具有突出优势，使得IMN已成为中医药临床优势病种之一。

1.发病机制

经过几十年来的深入探索，IMN致病机制研究也取得了突破性进展，对其病理形态和分子水平的认识都取得了新的突破。目前学者们认为IMN是一类自身免疫性疾病，足细胞靶抗原、易感基因以及环境污染等因素致病的相关研究均取得了较大进展。

1.1足细胞靶抗原：目前研究较多的靶抗原是PLA2R和I型血小板反应蛋白7A域（thrombospondintype1domain-containing7A,THSD7A）。足细胞上的PLA2R是IMN的主要靶抗原，与抗体结合形成原位免疫复合物，激活补体系统，从而导致足细胞损伤。2009年Beck等最早检测出IMN患者中血清PLA2R抗体阳性者约占70%。研究显示，PLA2R抗体诊断IMN的特异度为97～99%，灵敏度为68～78%。大量文献表明，PLA2R抗体水平与病情活动密切相关，抗体滴度的降低预示病情得到控制或好转，其在IMN的诊断、疗效及预后评估方面具有重要意义，有望在一定条件下替代肾活检。THSD7A是IMN的另一靶抗原。THSD7A可通过激活补体系统，进而形成膜攻击复合物损伤足细胞，影响肾小球滤过膜的通透性；此外，其可与其自身抗体结合，直接损伤足细胞，从而通过破坏足细胞骨架、改变足细胞黏附功能等方式致病。THSD7A作为IMN的另一种特异性检测指标，在我国的一项研究显示，全部IMN患者中THSD7A阳性仅为2%，约占血清PLA2R抗体阴性患者的16%，提示用其诊断IMN敏感性较低。现代研究表明，THSD7A在评估IMN活动度和疾病预后方面仍存在较大争议，未来仍需大规模的临床研究进一步明确。随着人们对IMN发病机制的不断探索，又发现了NELL-1、HTRA1、SEMA3B、PCDH7等多种新兴靶抗原。但目前临床上关于这些靶抗原的报道较少，其相关的致病机制仍尚不明确，仍有待于今后研究中不断总结。

1.2易感基因：IMN的发生亦与遗传因素相关。全基因组关联分析研究发现，在IMN患者中PLA2R1基因和HLA基因与IMN发病相关。此外，STAT蛋白在细胞特异性应答中发挥重要作用，其被激活后与DNA相结合，从而参与基因表达，并且研究发现STAT4可能是IMN患者的易感基因。目前已知多个基因多态性位点与IMN相关，有助于我们对IMN进行早期诊断及预后评估，未来对易感基因的深入研究意义重大。

1.3环境污染：环境污染对IMN的发病也造成一定影响。有研究发现，空气中PM2.5浓度每升高10μg/m3，MN的发生风险增加约14%，说明环境污染程度与MN发病率息息相关。随着我国工业化的飞速发展，环境污染问题也随之呈现，近年来IMN的发病率也逐渐呈上升趋势。其促进IMN发病可能与PM2.5等微小颗粒刺激炎症因子水平增长有关，但是具体的作用机制还有待阐明。

2.诊断标准

IMN的西医诊断参考《2021年KDIGO临床实践指南》和王海燕主编的《肾脏病学》(第3版)：（1）以肾活检为金标准，病理分期依据Ehrenreich-Churg分期法分为4期；（2）血清PLA2R-Ab阳性且临床表现为肾病综合征；（3）结合病史，应首先除外继发因素，常需要鉴别的疾病有系统性红斑狼疮、感染、肿瘤及药物等继发性因素。鉴别如下：

膜型狼疮性肾炎：常见于年轻女性,有系统性红斑狼疮的多系统损害表现，病理表现为具有增殖性病变的非典型MN的特点，免疫荧光多为各种免疫球蛋白、补体成分均阳性的“满堂亮”现象，一般C1q阳性比较突出。但也有个别患者起病时仅有肾脏受累而无系统性表现，病理改变接近典型的MN,在此后数年中才逐步符合系统性红斑狼疮的诊断标准。近年来逐渐用于临床常规的IgG亚型染色和PLA2R抗体检测对鉴别有很大帮助。膜型狼疮性肾炎以1gG1、1gG3为主，PLA2R抗体几乎全为阴性。

乙型肝炎病毒相关性肾炎：儿童及青少年MN患者大多继发于乙型肝炎病毒感染，可有乙型肝炎的临床表现或乙型肝炎病毒的血清学异常，病理表现为具有增殖性病变的非典型膜性肾病，免疫荧光多为“满堂亮”，在肾组织中能够检测出乙型肝炎病毒抗原。

肿瘤相关性MN:见于各种恶性实体瘤及淋巴瘤，常规病理检查可与原发性MN无区别，少数病人可以在确诊MN后3~4年才发现肿瘤，应特别予以注意。

药物或毒物导致的膜性肾病:有接触史，停药后多数患者可自发缓解，在病理上可以与原发性MN无区别，所以，详细了解病史非常重要。

3.本团队研究结果

导师团队中的杨熙凯曾借助Liquorice软件运用复杂网络分析对2015年1月—2016年1月期间导师治疗本病脾肾亏虚型患者的处方用药规律进行了研究，结果显示导师治疗本病脾肾亏虚型患者常用处方为膜肾1号方，其由生黄芪、炒白术、防风、防己、地龙、僵蚕、诃子、芡实、泽兰、丹参组成。

导师团队成员朱鹏宇通过对2012年12月—2020年3月期间导师治疗的原发性膜性肾病患者的处方用药规律进行了研究，得到膜肾2号方，方用生黄芪、炒白术、防风、丹参、泽兰、地龙。体现了健脾益肾、活血通络之“温利结

合”的治疗原则，该研究所得之膜肾2号方与膜肾1号方相比缺少了防己、僵蚕、诃子、芡实共4味药，与近年来本病患者中医证型更加复杂多样、导师处方用药更加精准有关。药味虽少，但临证变化的空间更大，进一步增加了与本病个体化治疗的大方向的一致性。

导师团队孟曦通过观察膜肾1号方对膜性肾病大鼠肾脏病理的改善作用及其对自噬通路磷脂肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）相关蛋白表达的影响，结果表明膜肾1号方可改善大鼠肾脏病理损伤，膜肾1号方干预后PI3K-Akt信号通路相关蛋白磷酸化磷酸肌醇3激酶（pPI3K），磷酸化Akt蛋白（p-Akt），磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）表达明显降低，自噬相关蛋白LC3表达升高，其分子机制与自噬信号通路的调控有关。

期刊发表论文：

[1]祝昌昊,王耀光.从“阴火论”探讨膜性肾病的治疗[J].山西大同大学学报(自然科学版),2024,40(01):81-84.

[2]孟曦,丁伟,王建美等.膜肾1号方对大鼠肾脏病理及PI3K/Akt/mTOR信号通路表达的影响[J].天津中医药,2023,40(10):1320-1326.

[3]赵晰,祝昌昊,王耀光.基于温肾化气法论治膜性肾病[J].中医杂志,2023,64(16):1707-1710+1728.DOI:10.13288/j.11-2166/r.2023.16.015.

[4]孟曦,丁伟,王耀光.王耀光教授治疗特发性膜性肾病的临床经验[J].内蒙古中医药,2023,42(04):81-83.DOI:10.16040/j.cnki.cn15-1101.2023.04.053.

[5]朱鹏宇,高喆,王耀光.运用数据挖掘方法分析王耀光教授治疗原发性膜性肾病的用药规律研究[J].内蒙古中医药,2022,41(06):141-143+168.DOI:10.16040/j.cnki.cn15-1101.2022.06.050.

[6]张诗元,赵景峰,王耀光.膜性肾病的中医药诊疗研究进展[J].中国城乡企业卫生,2021,36(12):60-62.DOI:10.16286/j.1003-5052.2021.12.020.

[7]徐冰,王耀光.基于医案研究探讨中药治疗特发性膜性肾病的证治规律[J].山东中医杂志,2021,40(02):144-150.DOI:10.16295/j.cnki.0257-358x.2021.02.007.

[8]韩玉,王耀光.王耀光治疗特发性膜性肾病用药特点分析[J].北京中医药,2018,37(07):652-654.DOI:10.16025/j.1674-1307.2018.07.018.

[9]孟曦,王耀光.补脾益肾、化瘀利水方治疗特发性膜性肾病的临床研究[J].江西中医药,2017,48(08):45-47.

4.中医认识

IMN以蛋白尿、水肿、乏力等为主要临床表现，中医将其归属于“水肿”“尿浊”“肾风”等范畴。《素问·阴阳应象大论》载：“年四十，而阴气自半，起居衰矣。”IMN临床常表现为蛋白尿、水肿，IMN发病之始，肺脾肾肝多脏亏虚，脏腑气化不利，肺虚则水道失调，脾虚则土不胜水，肾虚则水无所主，肝虚则气机郁滞，三焦决渎失司，水液泛溢肌肤，则发水肿；肺失宣降，脾失升清，肾失封藏，肝失疏泄，精微物质经小便而出，则见蛋白尿。此脾肾虚损在发病过程中起到重要的作用，肾病日久，水湿、痰浊、湿热、瘀血等相互胶结，湿热证在肾病后期较为常见，而湿热日久可进一步加重脾肾两虚。除此之外，湿热久羁，灼伤肾络，导致络脉瘀阻，产生瘀血的病理表现。气阴亏耗，浊毒内蕴，阴阳俱损，使得疾病进展恶化、迁延难愈。总之，IMN基本病机为虚实夹杂，以肺脾肾肝亏虚为本，湿热浊瘀为标。概括而言，IMN的发病源于脏腑气化功能的失常，尤其是肾失气化，其发病进展、病程长短与湿热、瘀血等病理产物直接相关。

5.西医治疗方案概述、

IMN的西医治疗主要包括支持治疗和免疫调节治疗。支持治疗包括ACEI/ARB类药物、降脂以及抗凝、降蛋白尿等一般对症治疗。KDIGO2021年指南建议根据IMN疾病风险分层选择相应的免疫治疗方案。目前常用的免疫调节药物有以下几种。

糖皮质激素2021年颁布的KDIGO临床实践指南中明确指出不推荐初始治疗单独使用激素。有研究表明，口服糖皮质激素单药治疗IMN效果并不理想，而激素联合烷化剂或钙调磷酸酶抑制剂治疗IMN在临床上取得较好的临床效果。

烷化剂常用的烷化剂有环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)和苯丁酸氮芥，目前发现CTX更有效且毒性较后者小，所以临床CTX应用较为广泛。CTX通过降低淋巴细胞绝对数量，降低免疫球蛋白水平，刺激抗炎因子的生成，抑制或延缓母细胞转化，从而发挥较强的免疫抑制作用。研究证明，CTX联合糖皮质激素应用于IMN患者，可显著减少患者尿蛋白水平，改善肾功能，延缓或减少肾功能持续损伤。尽管糖皮质激素联合CTX的临床疗效显著，但其毒副作用也不容忽视，如发生感染、肝损伤、出血性膀胱炎及恶性肿瘤的风险。

钙调磷酸酶抑制剂KDIGO指南推荐，对于不愿接受糖皮质激素联合CTX治疗或存在用药禁忌的患者，可使用钙调磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitors,CNIs)。CNIs可减少T淋巴细胞活化，抑制钙调磷酸酶的表达，调控骨架蛋白去磷酸化，从而保护足细胞。目前CNIs主要包括环孢素A(CSA)和他克莫司(TAC)。研究发现，单用CSA和TAC或联合激素治疗IMN时，病缓解率优于单用激素治疗。

利妥昔单抗利妥昔单抗是一种抗B淋巴细胞表面的CD20抗原的单克隆抗体，近年来其在肾小球疾病的治疗作用逐渐受到广泛认识。利妥昔单抗可以抑制B淋巴细胞产生免疫球蛋白，稳定肌动蛋白细胞骨架，调节酸性鞘磷脂酶蛋白活性，阻止足细胞的凋亡，发挥保护足细胞的作用。2021年版KDIGO指南将利妥昔单抗列为IMN的治疗药物之一，同时也被写入我国的专家共识。由于利妥昔单抗的适当剂量、安全性和长期疗效在国内的研究较少，所以仍需要更长时间的随访研究来获取更多有价值的信息。

6.中医温肾化气法辨治特发性膜性肾病

中医认为肾的正常气化是机体正常生命活动的基础条件，而肾失气化则是导致疾病发作的根本原因。肾的气化失常包括气化不及和气化不利，气化不及表现为肺脾肾等脏腑的亏虚，气化不利则会在脏腑虚损状态下引发一系列邪实病理产物的潴留。具体的病机演变过程为：肺脾肾等脏腑亏耗自气虚开始，气行则血行，气虚则气血津液运行不利。水液代谢异常，化为痰饮，产生湿浊，痰湿停滞；湿浊郁久，蕴而化热，湿热相合；气血运转不通，阳虚寒凝阻塞，则血脉瘀滞。水湿、湿热、瘀血、浊毒作为机体病理产物，又能在精气血津液的道路-三焦通路中化作障碍，进一步影响三焦功能发挥，病久迁延，导致各脏腑出现虚损加重的情况。具体到IMN的治疗来看，温肾化气法是IMN的核心治法。我们调查研究发现，脾肾气虚、脾肾阳虚是IMN患者最常见的证型，说明大多数IMN患者存在脾肾两虚的病机特点。人体统摄气血、固藏精微的关键在于脾肾，若脾失统摄，肾失封藏，气血亏耗，精微下陷，临床常表现为蛋白尿、血尿、低蛋白血症、乏力、贫血等；肾的气化不利造成三焦不通，肾气蒸腾受阻，脾气升降逆乱，湿瘀浊毒壅滞，出现因虚致实的表现，临床常表现为水肿、少尿、血栓形成、血肌酐和尿素氮的升高等。此外，湿瘀浊毒等实邪日久，内停于脏腑组织，会进一步加重本虚证候，引发因实致虚的恶性循环，以致病情反复，迁延难愈。

温肾益气，扶正培元：气虚卫表不固，则外邪容易侵袭，可诱发IMN的发生或病情的加重，对于本病而言防治外感尤为重要。脾胃受损、肾气亏虚是疾病进展的根源。肾气寓藏于肾，为先天之气，也是立身之本，但临床中单纯依靠温肾来充养元气疗效欠佳。肺脾肾肝三脏俱为正气所使，四者在精气血津液的化生、转运、输布等方面息息相关，对于IMN的防治应首要采用肺脾肾肝同调之法，温补肾气的同时注意调补其他三脏，发挥扶正培元、恢复气化之用，从而提高临床疗效。参芪地黄汤、玉屏风散、补中益气汤、小柴胡汤等均是此类治法的代表方剂。

温肾藏精，固摄精微：温肾藏精，固摄精微，是为必要治法。IMN蛋白尿的发病，与脾肾二脏关系最为密切，最重要的病机是清浊不分，精微下注，故方药之中固摄精微之品不可或缺。脾肾两脏在精血的化生、固摄方面密切相关，慢性肾脏病患者大多脾肾俱虚，因此对于IMN的治疗应采取脾肾同调之法，补肾健脾的同时又可收敛固涩精微物质，减轻蛋白尿、血尿的水平。金锁固精丸、水陆二仙丹、桑螵蛸散、缩泉丸等均是此类治法的代表方剂。

温肾利水，通利三焦：温肾利水，通利三焦，是肾病水肿根本大法。因此治疗肾病水肿，应强调温肾健脾，通调水道，温阳通气，利水消肿，阳气通则水饮自化，水肿除则三焦通利。五苓散、真武汤、防己黄芪汤、济生肾气丸等均是此类治法的代表方剂。

温肾活血，消瘀除癥：温肾活血，消瘀除癥，是病证结合的体现。IMN标实除水湿内停外，血瘀也是关键因素之一。现代医学微观辨证分析，MN肾小球基底膜增厚、免疫复合物沉积、足突融合和钉突形成以及晚期肾小球硬化等病理改变均可视为“肾络癥瘕”，且病理分期与血瘀程度呈正相关。对于宏观辨证有血瘀征象或微观辨证支持血瘀证者，可遵照《内经》“血实宜决之”的治病法则，运用活血消瘀除癥之法。失笑散、补阳还五汤、桃核承气汤、大黄蛰虫丸等均是此类治法的代表方剂。

温肾泄浊，推陈致新：温肾泄浊，推陈致新，祛邪以扶正。IMN患者病程迁延日久，进入慢性肾衰竭阶段，肾脏虚弱，肾阳受损，火不生土，脾阳衰惫，渐致脾肾俱衰，水道闭塞不通，分清泌浊失职，湿浊之邪内停，瘀血阻滞肾络，最终导致一系列病理产物蓄积体内而产生浊毒。温肾泄浊法是用以治疗IMN肾衰竭阶段最常用的治法。苏叶黄连汤、槐花散、小承气汤、萆薢分清饮等均是此类治法的代表方剂。

温肾之余，兼用他法：治肾为主，兼以他法，多脏同调是中医辨治的核心内涵。临床上有些IMN患者病情特点复杂，并非单纯的肾虚证，往往出现虚实夹杂、多脏俱病、寒热并存等特殊情况，这时应以温肾化气法作为纲领，辨证论治放在首位。若辨证为肝肾阴虚证，选用二至丸、六味地黄汤等加减；辨证为肺肾气虚证，选用人参蛤蚧散、百合固金汤等加减；辨证为气阴两虚证，选用沙参麦冬汤、生脉散等加减；辨证为肝阳上亢证，选用天麻钩藤饮、镇肝熄风汤等加减；辨证为湿热证，选用二妙散、三仁汤等加减；辨证为血热证，选用白虎汤、小蓟饮子等加减；辨证为痰热证，选用麻杏石甘汤、黄连温胆汤等加减；辨证为风寒证，选用荆防败毒散加减；辨证为风热证，选用银翘散加减；辨证为风湿证，选用独活寄生汤、四藤一仙汤等加减。

协定处方：

膜肾1号方（玉屏风散合防己黄芪汤化裁）：生黄芪、炒白术、防风、防己、地龙、僵蚕、诃子、芡实、泽兰、丹参。

膜肾2号方（温利结合法）：生黄芪、炒白术、防风、丹参、泽兰、地龙。

膜肾方（温肾化气法）：有生黄芪、炒白术、防风、地龙、蝉蜕、土鳖虫、丹参、泽兰、金樱子、芡实、莲须、覆盆子、沙苑子、诃子、白果、萆薢、石菖蒲、白扁豆。

临证加减：若蛋白尿显著者必选用莲须、覆盆子、沙苑子、诃子、白果、萆薢、石菖蒲、白扁豆等；血尿严重者加小蓟、藕节等；水肿严重者加猪苓、冬瓜皮等；腰膝酸痛严重者加狗脊、杜仲等；畏寒肢冷严重者，加细辛、鹿角霜等；纳呆者加炒谷芽、炒麦芽等；恶心欲吐者加半夏、黄连等；寐差者加百合、合欢花等；大便干燥者加大黄、火麻仁等；舌苔黄腻等湿热证候严重者加泽泻、土茯苓等；舌暗脉涩等瘀血证候严重者加水蛭、川芎等；如有其他症状适时随症化裁。