糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease,DKD）是糖尿病（Dabetes Mellitus,DM）的常见和严重并发症，是终末期肾脏病（End Stage Renal Disease,ESRD）的常见原因，可导致DKD患者病死率增高。在发达国家，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）所致DKD是导致ESRD的主要病因。在发展中国家，DKD发病率逐年升高，也成为ESRD的主要原因之一。一项荟萃分析显示，我国2型糖尿病患者的DKD患病率为21.8%。近年来，随着糖尿病患病人数剧增，肾脏作为重要靶器官，损害也随之增多，约40%的糖尿病患者可发展为DKD，关于其发病机制和治疗成为了国内外学者研究的重点，因其在中医药治疗方面具有突出优势，使得DKD已成为中医药临床优势病种之一。
1.发病机制
DKD的发病机制尚未完全阐明，其病理过程涉及多种途径，目前学者们认为其发病机制主要包括经典病理机制与新型分子机制。
1.1经典病理机制
1.1.1血液动力学异常：高血糖通过增加血管活性介质如胰岛素样生长因子1、胰高糖素等的释放来扩张入球小动脉，血管紧张素Ⅱ和内皮素-1的水平升高则引起出球小动脉收缩。这些均可造成肾小球高压，进而引发肾小球硬化和肥大。
1.1.2缺血和炎症：DKD患者的肾小球和血管病变可导致肾脏供氧不足，并降低一氧化氮的产生。肿瘤坏死因子-α和活性氧簇水平升高可通过磷酸化激活核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），而NF-κB与蛋白尿和间质炎症细胞浸润密切相关。
1.1.3肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）：RAAS的过度激活会加重DKD的恶化。醛固酮被认为可通过上调纤溶酶原激活抑制物，促进巨噬细胞浸润以及介导系膜细胞和细胞外基质的增加，进而造成肾纤维化。
1.2新型分子机制
1.2.1基因和表观遗传学：多种微小RNA与DKD患者的尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、eGFR、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）及肌酐等结果具有显著相关性。核因子E2相关因子2在细胞氧化应激中具有重要的维持氧化还原稳态的调控功能。
1.2.2线粒体功能障碍：高血糖可造成线粒体电子传递链负荷增加，过量的超氧化物可能引起内皮型一氧化氮合酶的磷酸化，进而通过NF-κB来刺激炎症过程和造成血管功能障碍。
1.2.3足细胞损伤和自噬：β-arrestin蛋白可通过下调特异性自噬相关基因的结合来抑制自噬，加重足细胞损伤，而足细胞损伤可进一步导致肾小球功能下降和蛋白尿的产生。
1.2.4肾小管损伤：管球反馈失衡导致肾小管功能紊乱，并影响蛋白尿的进展。肾小管及肾间质损伤亦是正常蛋白尿DKD的经典病理改变。
2.西医诊断及分期
2.1诊断标准
参照《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》及《中国糖尿病肾病防治指南(2021年版)》制定。即符合ADA 2020年制定的糖尿病诊断标准,有明确的糖尿病病史,同时与尿蛋白、肾功能变化存在因果关系,并排除其他原发性、继发性或系 统性疾病等非糖尿病肾脏疾病(nondiabetic kidney disease),符合以下情况之一者,可诊断糖尿病肾脏疾病：（1）UACR≥30mg/g或UAER≥30mg/24h，且在3～6个月内重复检查UACR或UAER，3次中有2次达到或超过临界值；排除感染等其他干扰因素；（2）eGFR ＜60 mL/(min·1.73 m2)3个月以上；（3）肾活检符合DKD病理改变。
2.2分期标准
参考“Evaluation and management of chronic kid ney disease: synopsis of the kidney disease: improving global outcomes 2012 clinical practice guideline”提出的CKD分期,宜采用GA分期法,其中G代表eGFR水平,分为G1～G5期,A代表白蛋白尿水平, 分为A1～A3期。G1期: eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2),G2期: eGFR 60～89 mL/(min·1.73 m2), G3期: eGFR 30～59 mL/(min·1.73 m2),G4期: eGFR 15～29 mL/(min·1.73 m2), G5期: eGFR< 15 mL/(min·1.73 m2); A1期: UACR＜30mg/g。A2期: UACR 30～300mg/g; A3期: UACR>300mg/g。
3.本团队研究结果
导师团队赵晰使用4-甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测糖肾方含药血清对高糖诱导肾小管上皮细胞增殖的影响，运用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和蛋白免疫印迹法(Western blotting)检测肾小管上皮细胞中TGF-β1、HO-1和α-SMA蛋白的表达，研究表明糖肾方通过抑制高糖诱导的肾小管上皮细胞增殖和干预TGF-β1、α-SMA、HO-1相关分子的表达,可以抑制细胞外基质成分沉积,减少氧化应激反应,减轻细胞损伤,逆转上皮-间质转分化,从而抑制肾间质纤维化,延缓糖尿病肾病病情进展。
导师团队王丽君通过观察糖肾1号方含药血清干预高糖环境下培养的人肾小管上皮细胞(HK-2)中转化生长因子-β1(TGF-β1)、α-平滑肌蛋白(α-SMA)、纤维连接蛋白(FN)mRNA和蛋白水平, 结果表明糖肾1号方含药血清可抑制TGF-β1、α-SMA、FN mRNA和α-SMA、FN蛋白表达水平,糖肾1号方高剂量组效果优于糖肾1号方低剂量组。
导师团队成员田淑梅通过对2018年1月1日—2020年12月31日期间黄文政教授治疗糖尿病肾病患者的思路与用药规律进行了研究，黄文政教授治疗DKD时根据患者的不同病因病机、疾病分期、病程长短、疾病进展、患者体质等进行整体审察、辨证论治、对症用药，分析得出黄文政教授治疗DKD的常用中药为：生黄芪、丹参、鬼箭羽、萆薢、当归、山茱萸、熟地黄、土茯苓、汉防己等。
期刊发表论文：
[1]田淑梅,王耀光,黄文政.基于数据挖掘法探讨黄文政教授治疗糖尿病肾病方药规律研究[J].天津中医药大学学报,2021,40(06):691-697.
[2]李欣橦.肾疏宁加减方治疗气阴两虚型糖尿病肾病临床观察及网络药理学分析[D].天津中医药大学,2021.DOI:10.27368/d.cnki.gtzyy.2021.000434.
[3]王丽君,杨熙凯,徐冰,等.糖肾1号方含药血清对高糖环境下培养的HK-2细胞中TGF-β1、α-SMA、FNmRNA和蛋白水平的影响[J].天津中医药,2018,35(10):764-768.
[4]赵晰,杨熙凯,王耀光,等.糖肾方含药血清对高糖诱导肾小管上皮细胞增殖作用及对TGF-β1、HO-1干预作用的研究[J].天津中医药,2018,35(09):694-698.
[5]申少珍,王耀光.王耀光教授辨治糖尿病肾病的经验总结[J].中国中西医结合肾病杂志,2017,18(05):381-382.
[6]金亮,赵娜,王耀光. 基于复杂网络分析中医药治疗早期糖尿病肾病用药规律 [J]. 吉林中医药, 2015, 35 (11): 1088-1091. DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.11.003.
4.中医认识
DKD主要临床表现为水肿、尿中有泡沫(尿蛋白排泄增加)及肾功能不全等,是消渴病并发症中致死和透析的主要原因之一。本病可归属于消渴病继发的“水肿”、“肾劳”、“关格”、“尿浊”、“溺毒”、“腰痛”等范畴。《隋·巢元方《诸病源候论》:“消渴其久病变, 或发为痈疽, 或成水疾。”指出消渴日久损伤肾气, 肾气化失司致津液代谢失常而见水肿。由于消渴病日久不愈,致“糖毒”弥漫,同时夹杂多种病理产物,损伤肾脏络脉,形成肾络癥瘕,则为消渴病肾病。“糖毒”为始动因素。一方面,“糖毒”初起耗气伤阴,久则阴损及阳,后致气血阴阳俱虚; 另一方面,“糖毒”直接损伤肾络,继而病理产物(气滞、郁 热、痰湿、瘀血等)胶结、蓄积肾络,形成肾络癥瘕。早期病机特点为络脉肿胀(简称“络胀”), 以气滞、郁热为主,对应临床现象为肾脏体积增大、肾小球滤过率增加；中期病机特点为络脉痹阻(简称“络痹”),以痰湿、水湿或湿热、瘀血为主,对应临 床现象为蛋白尿和水肿,肾脏病理为系膜基质增生、基底膜增厚、结节性硬化等; 晚期病机特点为络脉积聚(简称“络积”),癥瘕形成,以肾元衰败、浊毒内蕴为主,肾脏病理表现为肾小球硬化和肾间质小管纤维化。
5.西医治疗方案概述
DKD的西医治疗主要包括一般治疗、降压治疗及降糖治疗。一般治疗包括控制热量、蛋白质及钠盐的摄入，戒烟及加强运动等生活方式的改善，控制体重及减重手术。降压药物主要包括ACEI或ARB、盐皮质激素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、利尿剂、α受体阻滞剂等。目前常用的降糖药物有以下几种。
5.1具有肾脏获益证据的降糖药物：
SGLT2i：SGLT2i通过抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收、促进尿糖排泄而降低血糖。目前我 国上市的SGLT2i包括达格列净、恩格列净和卡格 列净等。近年来多项研究表明，SGLT2i具有独立于降糖之外的肾脏保护作用，能显著降低肾脏复合终点风险。
GLP⁃1RA：GLP⁃1RA以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，同时具有延缓胃排空、抑制食欲和降低体重的作用。在以心血管事件为主要终点的研究中证实，GLP⁃1RA除了具有明确的心血管获益外，还有额外的肾脏获益。
5.2其他降糖药物：
二甲双胍：二甲双胍是T2DM首选降糖药物，主要以原形通过肾小管经尿液排出，本身对肾脏没有损伤。
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（dipeptidyl peptidaseⅣinhibitor，DPP⁃4i）：目前国内上市的DPP⁃4i包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀及阿格列汀。
胰岛素促分泌剂：胰岛素促分泌剂包括磺 脲类（如格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等）和格列奈类（如瑞格列奈、那格列奈等）。大部 分磺脲类药物经肝脏代谢后通过肾脏排出。
α⁃糖苷酶抑制剂：国内上市的α⁃糖苷酶抑制剂主要包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。这类药物在肠道发挥作用，仅很少量（1%～2%）吸收入血，一般对轻中度肾功能受损患者无影响，但随着肾功能减低而血药浓度增加。
噻唑烷二酮类（thiazolidinedione，TZD）： TZD类主要包括罗格列酮和吡格列酮，大部分以原形或代谢产物通过胆道排泄，经肾脏的清除可忽略。
胰岛素：推荐对所有妊娠期、青少年、儿童 DKD患者、T1DM患者和口服药疗效不佳或不能使用口服药物的T2DM患者应使用胰岛素治疗。
6.中医温肾化气法辨治糖尿病肾病
中医认为肾的正常气化是机体正常生命活动的基础条件，而肾失气化则是导致疾病发作的根本原因。肾的气化失常包括气化不及和气化不利，气化不及表现为肺脾肾等脏腑的亏虚，气化不利则会在脏腑虚损状态下引发一系列邪实病理产物的潴留。具体的病机演变过程为：肺脾肾等脏腑亏耗自气虚开始，气行则血行，气虚则气血津液运行不利。水液代谢异常，化为痰饮，产生湿浊，痰湿停滞；湿浊郁久，蕴而化热，湿热相合；气血运转不通，阳虚寒凝阻塞，则血脉瘀滞。水湿、湿热、瘀血、浊毒作为机体病理产物，又能在精气血津液的道路-三焦通路中化作障碍，进一步影响三焦功能发挥，病久迁延，导致各脏腑出现虚损加重的情况。具体到DKD的治疗来看，温肾化气法是DKD的核心治法。我们调查研究发现，脾肾气虚、气阴两虚是DKD患者最常见的证型，说明大多数DKD患者存在脾肾两虚的病机特点。人体统摄气血、固藏精微的关键在于脾肾，若脾失统摄，肾失封藏，气血亏耗，精微下陷，临床常表现为蛋白尿、血尿、低蛋白血症、乏力、贫血等；肾的气化不利造成三焦不通，肾气蒸腾受阻，脾气升降逆乱，湿瘀浊毒壅滞，出现因虚致实的表现，临床常表现为水肿、少尿、血栓形成、血肌酐和尿素氮的升高等。此外，湿瘀浊毒等实邪日久，内停于脏腑组织，会进一步加重本虚证候，引发因实致虚的恶性循环，以致病情反复，迁延难愈。
温肾益气，扶正培元：气虚卫表不固，则外邪容易侵袭，可诱发DKD的发生或病情的加重，对于本病而言防治外感尤为重要。脾胃受损、肾气亏虚是疾病进展的根源。肾气寓藏于肾，为先天之气，也是立身之本，但临床中单纯依靠温肾来充养元气疗效欠佳。肺脾肾肝三脏俱为正气所使，四者在精气血津液的化生、转运、输布等方面息息相关，对于DKD的防治应首要采用肺脾肾肝同调之法，温补肾气的同时注意调补其他三脏，发挥扶正培元、恢复气化之用，从而提高临床疗效。参芪地黄汤、玉屏风散、补中益气汤、小柴胡汤等均是此类治法的代表方剂。
温肾藏精，固摄精微：温肾藏精，固摄精微，是为必要治法。DKD蛋白尿的发病，与脾肾二脏关系最为密切，最重要的病机是清浊不分，精微下注，故方药之中固摄精微之品不可或缺。脾肾两脏在精血的化生、固摄方面密切相关，慢性肾脏病患者大多脾肾俱虚，因此对于DKD的治疗应采取脾肾同调之法，补肾健脾的同时又可收敛固涩精微物质，减轻蛋白尿、血尿的水平。金锁固精丸、水陆二仙丹、桑螵蛸散、缩泉丸等均是此类治法的代表方剂。
温肾利水，通利三焦：温肾利水，通利三焦，是肾病水肿根本大法。因此治疗肾病水肿，应强调温肾健脾，通调水道，温阳通气，利水消肿，阳气通则水饮自化，水肿除则三焦通利。五苓散、真武汤、防己黄芪汤、济生肾气丸等均是此类治法的代表方剂。
温肾活血，消瘀除癥：温肾活血，消瘀除癥，是病证结合的体现。DKD标实除水湿内停外，血瘀也是关键因素之一。有血瘀征象或微观辨证支持血瘀证者，可遵照《内经》“血实宜决之”的治病法则，运用活血消瘀除癥之法。失笑散、补阳还五汤、桃核承气汤、大黄蛰虫丸等均是此类治法的代表方剂。
温肾泄浊，推陈致新：温肾泄浊，推陈致新，祛邪以扶正。DKD患者病程迁延日久，进入慢性肾衰竭阶段，肾脏虚弱，肾阳受损，火不生土，脾阳衰惫，渐致脾肾俱衰，水道闭塞不通，分清泌浊失职，湿浊之邪内停，瘀血阻滞肾络，最终导致一系列病理产物蓄积体内而产生浊毒。温肾泄浊法是用以治疗DKD肾衰竭阶段最常用的治法。苏叶黄连汤、槐花散、小承气汤、萆薢分清饮等均是此类治法的代表方剂。
温肾之余，兼用他法：治肾为主，兼以他法，多脏同调是中医辨治的核心内涵。临床上有些DKD患者病情特点复杂，并非单纯的肾虚证，往往出现虚实夹杂、多脏俱病、寒热并存等特殊情况，这时应以温肾化气法作为纲领，辨证论治放在首位。若辨证为肝肾阴虚证，选用二至丸、六味地黄汤等加减；辨证为肺肾气虚证，选用人参蛤蚧散、百合固金汤等加减；辨证为气阴两虚证，选用沙参麦冬汤、生脉散等加减；辨证为肝阳上亢证，选用天麻钩藤饮、镇肝熄风汤等加减；辨证为湿热证，选用二妙散、三仁汤等加减；辨证为血热证，选用白虎汤、小蓟饮子等加减；辨证为痰热证，选用麻杏石甘汤、黄连温胆汤等加减；辨证为风寒证，选用荆防败毒散加减；辨证为风热证，选用银翘散加减；辨证为风湿证，选用独活寄生汤、四藤一仙汤等加减。
协定处方：
肾疏宁加减方：柴胡 10g、黄芩 10g、党参 20g、生黄芪 30g、熟地 30g、山药 20g、山茱萸 10g、茯苓 10g、牡丹皮 10g、泽泻 10g。
糖肾1号方:黄芪30 g, 白术15 g, 丹参15 g, 山药30 g, 鬼箭羽15 g, 川芎12 g, 防风15 g, 防己15 g, 萆薢15 g, 生地12 g, 石菖蒲15 g, 地龙12 g。
糖肾方：黄芪30 g, 白术15 g, 丹参30 g, 生地12 g, 山药30 g, 防风15 g, 防己15 g, 川芎12 g, 萆薢15 g, 石菖蒲15 g, 鬼箭羽15 g, 地龙12 g。
临证加减：若蛋白尿显著者必选用莲须、覆盆子、沙苑子、诃子、白果、萆薢、石菖蒲、白扁豆等；血尿严重者加小蓟、藕节等；水肿严重者加猪苓、冬瓜皮等；腰膝酸痛严重者加狗脊、杜仲等；畏寒肢冷严重者，加细辛、鹿角霜等；纳呆者加炒谷芽、炒麦芽等；恶心欲吐者加半夏、黄连等；寐差者加百合、合欢花等；大便干燥者加大黄、火麻仁等；舌苔黄腻等湿热证候严重者加泽泻、土茯苓等；舌暗脉涩等瘀血证候严重者加水蛭、川芎等；如有其他症状适时随症化裁。
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